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学术研讨
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国产聚乙烯醇微球栓塞犬髂内动脉的实验观察
穆永旭、李选
 
北京大学临床介入研究所
[摘要] 目的:探讨颗粒大小不同的国产聚乙烯醇微球栓塞犬髂内子宫动脉(子宫肌瘤), 对犬盆腔脏器的影响。 方法:以颗粒大小分别为:150μm~350μm、350μm~550μm 、550μm~1000μm的国产聚乙烯醇微球,栓塞10只成年雌犬髂内动脉共20条,分别于术前、术后及术后4周进行动脉造影检查;术后4周处死实验犬,取栓塞动脉及膀胱、子宫、卵巢进行病理学观察;实验数据用spss10.0软件进行结果分析。结果:三种栓塞剂的动脉栓塞率差异无显著性(P>0.05)。150μm~1000μm均可达到盆腔脏器动脉栓塞的目的。并发症发生率三组差异有显著性(P<0.05);两两比较,150μm~350μm微球与550μm~1000μm微球差异有显著性P=0.011,其余各组间差异无显著性(P<0.05)。150μm~350μm微球易引起被栓塞脏器坏死;较大微球(550μm~1000μm)较安全。结论: 550μm~1000μm的国产微球行盆腔脏器动脉栓塞安全、有效,应为首选。
关键词:髂内动脉,栓塞,动物,试验,国产聚乙烯醇微球
在20世纪70年代后期,子宫动脉栓塞术(uterine artery embolization,UAE)最初用于产后出血止血[1],1994年Ravina用于子宫平滑肌瘤(uterine leiomyoma,UL)术前准备[2],旨在减少术中出血,但发现部分病人子宫动脉栓塞后,肌瘤和子宫缩小,临床症状不同程度缓解。1995年[3]他首次报道了将UAE用于UL的治疗并获得了较好的临床疗效。将其作为传统治疗方法之外的一种新的治疗手段。聚乙烯醇 (polyvinyl alcohol,PVA)微球是当前最常用的栓塞,微球的大小与栓塞效果、栓塞后反应及潜在严重合并症的发生有着密切关系[1、4、5]。目前普遍认为栓塞剂颗粒越小,栓塞效果越好,但发生异位栓塞的后果也较严重。子宫动脉栓塞术最理想的栓塞剂大小尚未确定,临床工作者术中常根据个人经验确定微球直径,缺乏不同大小微球的比较研究[6,7]。本课题拟以不同大小的微球栓塞犬髂内动脉,并行盆 腔脏器病理学观察,以评价栓塞剂的大小对盆腔脏器的影响。
材料和方法
⒈国产PVA微球作为栓塞剂:由北京大学药学院提供。规格有: 150μm~350μm;350μm~550μm;550m~1000μm。由Cordis 公司生产的4F椎动脉导管、超滑导丝、导管鞘,造影剂、缝合线。
⒉实验动物:选择体重15 kg~20kg 杂种健康成年雌犬10质:由北京大学第三医院动物室提供。
⒊实验方法:
⑴实验动物编号:先将实验动物按体重编号,10只犬共20条髂内动脉,再以左侧为奇数,右侧为偶数编号,再从随机排列表中[8],随机指定第3行,将0-19之间的数字依次录于实验动物号下。
②实验动物组编号:将10条犬随机分为A、B、C三组, A组用150μm~350μm微球,栓塞8条髂内动脉;B组用350μm~550μm微球,栓塞6条髂内动脉; C组用550μm~1000μm微球,栓塞6条髂内动脉。按预先规定,将随机数字为0~7的分入A组,8~13分入B组,14~19的分入C组 。随机分组的结果是第⑵⑹⑺⑻⑾⑿⒂⒆号实验动脉分入A组,第⑶⑷⑼⒁⒄⒅号动脉分入B组,第⑴⑸⑽⒀⒃⒇号实验动脉分入C组(表1)。
表1  实验动物与实验动脉随机对应表
 
 
 
 
⒋手术方法:实验犬术前12h禁食,静脉注射3%戊巴比妥钠行全身麻醉(30mg/kg),经颈部分离出一侧颈总动脉,为防止血栓形成进入颅内,结扎穿刺远端的颈总动脉,采用seldinger技术插入4F 导管鞘。用4F椎动脉导管经导管鞘进入髂内动脉造影,可见呈“螺旋状”的子宫动脉显影,选择性进入两侧髂内子宫动脉开口上方,注入选定颗粒大小的栓塞剂,至子宫动脉血流减慢为止,分别数字减影,栓塞后拔去导管,结扎穿刺近端的颈总动脉,止血满意后逐层缝合伤口。术后肌注320万单位青霉素每天两次,连续3d抗感染。术后4w选择性双侧髂内动脉造影,观察栓塞后髂内、子宫动脉血流情况。
5.动物观察:术后观察犬的行为状态及食量、精神状态、步态。
6.栓塞后评价:以子宫为靶器官,评价栓塞效果;以其他盆腔器官为异位靶器官评价微球栓塞合并症。
7.组织形态学研究:4W后将10%氯化钾10 毫升注入试验犬静脉,处死试验犬。取双侧子宫、双侧卵巢、膀胱、直肠行大体病理学观察,将切取组织浸泡于10%甲醛液中1w后取材、固定、脱水、包埋、切片、HE染色。光镜下观察各器官组织学变化。
8.动脉栓塞率计算:低倍镜(10倍)下观察被检器官组织切片动脉总数除栓塞动脉数,计算动脉栓塞率。
9.统计学处理  
实验数据用spss10.0软件分析,计量资料用t检验,计数资料用x2检验。
结果
⒈动脉造影 
本实验用10条犬的髂内动脉均发自腹主动脉,所有子宫动脉均由同侧髂内动脉发出,栓塞后,子宫动脉及其髂内动脉显影消失,栓塞术4周后造影复查显示,“螺旋状”的子宫未见显影,被栓塞的髂内动脉大部分再通,但血管的内径较前明显变细,且有明显的侧枝血管形成(图1)。
⒉ 术后动物行为状态:术后1-2d所有动物进食量减少,精神差。 A组动物栓塞后,全部出现栓塞后肢轻度的跛行,3-4d后基本恢复正常,B、C组未出现明显的后肢跛行。10条犬无一死亡。
⒊栓塞后大体标本观察: A组4条子宫动脉(4/8)周围局部组织充血、水肿及颜色变暗,B、C组无明显变化。三组动物的卵巢、膀胱、直肠等盆腔脏器表面未见任何明显变化。
⒋光镜观察:
A组:
子宫:镜下血管扩张充血,动脉内有栓塞剂且有血栓形成伴机化。部分区域可见灶性含铁血黄素沉积(图2),动脉内充满栓塞剂(图3)伴血栓形成;子宫内膜血管扩张充血。
卵巢:血管扩张充血,个别血管内见栓塞剂,呈浅兰色,形状不规则,有1条犬的卵泡周围有小的灶性出血(图4)。
膀胱:血管扩张充血,有1条犬膀胱壁见灶性出血(图5)。
直肠:动脉内见栓塞剂且有血栓形成,并可见炎性细胞浸润(图6)。
B组:
子宫:血管扩张充血,动脉内可见淡蓝色栓塞剂,血管内有血栓形成,个别伴机化。
卵巢:血管扩张充血,动脉内有栓塞剂聚集并伴有血栓形成,机化。
膀胱:镜下血管扩张充血。
直肠:可见散在小动脉内血栓形成并伴机化。
C组:
子宫:相应大小动脉内可见栓塞剂,子宫实质未见明显病理改变。
卵巢、膀胱:未见明显的病理学改变。
直肠:部分区域血栓形成并伴机化。
6.实验结果分析见表2
设“动脉栓塞数”变量等于“栓塞后引起的继发改变,包括血栓形成、血栓形成伴机化数之和”。 “异位栓塞数”变量等于“卵巢,直肠,膀胱”之和。平均每个切片中有动脉数约120条,将切片中“动脉栓塞数、异位栓塞数”变量的数据除以120,变为“栓塞率、异位栓塞率”。再将“栓塞率、异位栓塞率”变量的数据开平方后取反正弦函数变为“动脉栓塞率、动脉异位栓塞率”,以使数据正态化便于分析。
表2  三种栓塞剂动脉栓塞率及并发症发生率的比较
 
 
 
动脉栓塞率
动脉异位栓塞率
A组  150μm~350μm  (n=8)
0.978±0.089
0.246±0.099
B组  350μm~550μm  (n=6)
1.022±0.058
0.180±0.039
C组  550μm~1000μm  (n=6)
0.976±0.105
0.115±0.097
F值
0.551
4.089
P值
0.586
0.035
三种栓塞剂栓塞效果差异无显著性(P>0.05)。三组栓塞剂的动脉炎性反应率、动脉异位栓塞率有统计学意义(P<0.05),三种栓塞剂并发症发生率差异有显著性。两两比较:A组、C组间并发症发生率差异有显著性(P<0.05)。B组与A组、C组之间并发症发生率差异无显著性(P>0.05)。
讨论
1995年,Ravina等[9]报道了UAE用于治疗UL,获得了满意的疗效,遂成为近几年介入放射学的一个热点。PVA 作为一种常用的栓塞剂,行UAE术后,UL栓塞的程度与颗粒大小相关。迄今,应用到UAE治疗UL的聚乙烯醇 (polyvinyl alcohol,PVA)微粒直径有150μm~350μm、350μm~550μm和550μm~710μm。一些作者在临床应用中发现不同直径的PVA引起的并发症也有不同,并得出结论认为运用小微球有产生非靶向性卵巢栓塞和子宫坏疽的潜在危险[6、10~13]。小颗粒PVA较大颗粒栓塞彻底,但栓塞后疼痛及并发症可能也较严重。正因如此,多数科研机构已不再用150μm~350μm PVA进行栓塞,大多使用直径350μm~550μm和550μm~710μm的PVA,但尚缺乏对照研究[6,7]。
有的作者[14]提出动脉闭塞程度主要不受PVA颗粒大小影响,因为颗粒不规则并且相聚成团,这种发现能够解释对于所有的PVA颗粒大小不同的微球均有产生并发症的危险。Pelage[15]通过对照较大颗粒与较小颗粒PVA的临床效果,发现他们能产生相似的栓塞效果,且中等大小的栓塞颗粒体积较为安全,因为较小的颗粒会通过子宫卵巢间的动脉分支,产生非靶向性栓塞和全子宫的梗死。正因如此,多数科研机构已不再用150μm~300μm PVA进行栓塞,总的来讲,小的颗粒会发生更加远端的堵塞,提高了末梢脏器的受累的危险。但是PVA颗粒易聚集的特性经常使这种栓塞剂的大小超过单个颗粒的大小,在栓塞中会造成近端脏器的栓塞。
通过初步试验观察,PVA髂内动脉栓塞后,髂内动脉主干血管较易再通,但较栓塞前变细;子宫动脉及其他盆腔脏器动脉栓塞较持久。微球可诱发较小动脉血栓形成,有效地闭塞血管。术后观察4W,未见微球降解。
统计学分析结果显示,三组栓塞剂栓塞效果差异无显著性(P>0.05),各组栓塞剂均可达到满意的栓塞效果。三组栓塞剂并发症发生率差异有显著性(P<0.05)。150μm~350μm微球更易进入细小动脉(卵巢动脉、膀胱动脉或直肠动脉),栓塞后易引起被栓塞脏器坏死。150μm~350μm微球栓塞较完全,但易引起子宫坏死; 550μm~1000μm的微球因直径较大,不易进入细小动脉,且栓塞后易形成侧枝循环。即使发生异位栓塞,也不易造成器官坏死,因此更加安全。
 
摘自《当代医学》
 
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